Dr. Burhan FERHANOGLU1, Dr Murat Özbalak2

  1. Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı İstanbul-Türkiye

  1. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı

ÖZET:
Primer Merkezi Sinir Sistemi lenfomalari (PMSSL) tüm beyin tümörlerinin %4’ünü, ekstranodal lenfomaların ise %4-6’sını oluşturur. Yıllık görülme sıklığı 0-5/100 000’dir. İmmün sistemi baskılanmamış hastalarda median yaş 60’tır. PMSSL yaklaşık % 90-95’ini diffüz büyük B hücreli lenfoma (DBBHL) oluşturmaktadır. İmmün düşkün hastaların PMSSL insidansı, HIV hastaları için geliştirilen çok güçlü antiviral ajanlarla birlikte azalmaktadır. Beyin parankimi, spinal kord, gözler, kranyal sinirler ve meninksler tutulabilir ve klinik prezantasyon da tutulum alanı ile ilişkilidir. Kemoterapi, tedavinin ana unsurunu oluşturmaktadır. Ancak tedavide seçilecek ajanların SSS bariyerini aşması ve yeterli dozda verilmesi zorunludur. Karşılaştırmalı olmayan çalışmalar, yüksek doz metotreksata (MTX) yüksek doz ARA-C eklenmesinin sağkalımı artırdığını desteklemektedir. MTX’in MSS penetrasyonu için gerekli doz >3g/m
2 olup 3 saatte verilmesi tercih edilmelidir. Rituksimab ve intratekal kemoterapinin rolü henüz tanımlanmamıştır.Radyoterapi, PMSSL’de etkilidir ancak nörotoksisite ve sağkalım avantajı sağlamaması nedeniyle ilk seri tedavide kaçınılmalıdır. Nüks etmiş genç hastada kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi, yaşlı hastada temozolomid ten yararlanılabilir.

PATOGENEZ

PMSSL, gen ekspresyon profili ile nodal DBBHL gen ekspresyon profilinden farklıdır. PMSSL’de IL-4 yolağı ve onun majör mediatörü olan STAT6 aktif transkripsiyon faktörlerinin rolü üzerinde durulmuş ve STAT6 ekspresyonun, yüksek doz metotreksat direnci oluşturduğu (1), SPP1 ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir (2).

EPİDEMİYOLOJİ
İmmün sistemi baskılanmamış hastalarda median yaş 60’tır. Erkek/Kadın hasta oranı 1.5/1 olup, erkeklerde biraz daha sık görülmektedir (3).

İmmün düşkün hastalarda ise median görülme yaşı 30 ila 40 yaş arasıdır. Etkin antiviral ajanların ortaya çıkmasından önce PMSSL olma riski, mevcut riskten 3000 kat daha fazlaydı(4).

PMSSL sıklığı, immün düşkün olan organ transplantasyonu hastalarında da artmıştır (5).

PMSSL’de B semptomatolojisi izlenmemektedir.

KLİNİK PREZENTASYON

Beyin parankimi, spinal kord, gözler, kranyal sinirler ve meninksler tutulabilir. Genellikle intrakranyal kitle ve buna bağlı başağrısı, konfüzyon, halsizlik ve nörolojik defisit ile hekime başvururlar. Parezi, afazi ve duysal defisit, organik beyin sendromu, şahsiyet değişikliği, artmış kafa içi basınca bağlı başağrısı, bulantı, kusma gözlenebilir. Çoğunlukla derin parankim tutulumuna bağlı oluşabilen nöbetler ise nadir gözlenir (Tablo 1).

Göz tutulumu, hastaların %20’sinde görülür ve bir kısmında görme problemi oluşabilir. Göz tutulumu, primer intraoküler olabileceği gibi, beyin tutulumu sonrası sekonder olarak da gelişebilir. Tümör, vitröz sıvıyı, retinayı, koroid tabakayı ve optik siniri tutabilir. Bulanık görme, görme alanı defekti görülebileceği gibi, tutulum tamamen asemptomatik de olabilir.

Tablo 1: Primer Merkezi Sinir Sistemi Lenfoması – Tanı Anı Karakteristikleri (6)
Başvuru Semptomları Hastalık Bölgeleri MR görüntüleme
Fokal defisitler (%70) Beyin hemisferleri (%38) T1 hipointens, T2 izo- veya hipointens lezyonlar, ortalama difüzyon sabiti azalmış, değişen oranlarda çevresel ödem, sağlıklı dokudan ayırt edilebilir özellikte.
Nöropsikiatrik semptom (%43) Talamus / Bazal ganglia (%16)
İntrakranyal basınç artışı (%33) Korpus kallozum (%14)
Nöbet (%14) Periventriküler bölge (%12)
Başağrısı Serebellum (%9)
Oküler semptomlar Gözler (%5-20)
Konfüzyon Meninksler (%16)
Letarji Spinal kord (%1)
Kranyal – spinal sinirler (<%1)

Tümör; beyin hemisferlerini %38, talamusu %16, bazal ganglionu %14, korpus kallozumu %14, periventriküler bölgeyi %12, serebellumu %12.5, meninksleri %20, kranyal sinirleri %16 ve spinal sinirleri %1 oranında tutabilir. Olguların %16’sında likör de sitolojik inceleme ile meninks tutulumu tespit edilebilir. İzole leptomeningeal tutulum, lenfoma olgularının %5’inden az kısmında görülür.

Spinal kord lenfoması, PSSL’larının en nadir görülen formudur ve çok kötü prognoza sahiptir. Alt servikal veya üst torasik bölgeyi tutabilir ve tutulu bölge ile uyumlu semptomlar verir. MR incelemede ekspansil kitle lezyonu görülebilir. Ayırıcı tanıya glioma, metastatik tümör, toksoplazma enfeksiyonu, sarkoidoz, abse ve progresif multifokal lökoensefalopati girmektedir. Kesin tanı için doku biyopsisi mutlaka yapılmalıdır; kılavuzlu stereotaktik biyopsi veya açık biyopsi uygulanabilir. Agresif cerrahi girişim önerilmez, çünkü hem kemoterapi gecikmesine yol açabilir, hem de nörolojik defisite neden olabilir (7, 8).

Biyopsi öncesi kortikosteroid başlanması, sadece ozmoterapinin tek başına yaşamı tehdit eden beyin ödemini engelleyemediği koşullarda kullanılmalıdır. Kullanılması, histolojik değerlendirmeyi etkileyerek tanı ve tedavide gecikmeye neden olabilir.

Uluslararası PMSSL çalışma grubu, tanısal değerlendirmeyi standardize etmiştir. Tüm beyin MR, kontrastlı tüm abdomen BT, beyin omurilik sıvısı (BOS) sitolojisi, kemik iliği biyopsisi, oftalmolojik muayene (yarık lamba muayenesi dahil), testis muayenesi ve ultrasonografi (Tablo 2). Hasta risk profili ve prognozun belirlenmesi için IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group) skorlaması kullanılmaktadır (Şekil 1). Yaş, performans, laktat dehidrogenaz (LDH), BOS protein konsantrasyonu ve beyin derin yapılarının tutulu olmasını içeren bu risk skorlamasına göre 0-1 skorları düşük risk, 2-3 orta risk, 4-5 yüksek risk anlamına gelmektedir (Tablo 3) (6).

Tablo 2: Primer Merkezi Sinir Sistemi Lenfoması – Temel Değerlendirme (9)
Klinik Değerlendirme Patoloji ve Laboratuar Görüntüleme

Mutlaka yapılması gerekenler

Periferik lenf nodları, karaciğer ve dalağa odaklı tam bir fizik muayene Stereotaktik biyopsi / vitrektomi Godolinium kontrastlı kranyal MR
Nörolojik muayene Kemik iliği biyopsisi Kranyal MR kontraendike isi kranyal BT
Oftalmolojik Muayene BOS sitopatoloji ve akım sitometri Toraks, abdomen, pelvis BT
Kortikosteroid uygulamanın değerlendirilmesi HIV seroloji Testis USG

Opsiyonel

BOS’da rearranged immunoglobulin genlerinin, serbest hafif zincirlerin, miRNA düzeylerinin PCR analizi FDG-PET

Tablo 3: PMSSL – Prognostik faktörler (6)

Yaş (≤60 vs >60)

ECOG performans (0-1 vs ≥2)

LDH (normal vs yüksek)

BOS protein (normal vs yüksek)

MSS derin bölgelerde tutulum (var vs yok)


TEDAVİ 

Kemoterapi, tedavinin ana unsurunu oluşturmaktadır. Ancak tedavide seçilecek ajanların MSS bariyerini aşması ve yeterli dozda verilmesi zorunludur. Makroskopik total rezeksiyon uygulanan hastalarda yaşam süresi açısından avantaj gösterilemediği için tümörün total rezeksiyonu önerilmemektedir (10). Bu durumda, MSS bariyerini geçme kapasitesi düşük-orta düzeyde olan, ancak terapötik konsantrasyon açısından güvenli bir şekilde yüksek dozda verilebilecek ajanlar Metotreksat (MTX) ve sitozin arabinozid (ARA-C) ile kan-beyin bariyerini konvansiyonel dozlarda dahi geçebilecek ilaçlar olan tiotepa, ifosfamid, temozolomid, nitrosure gibi ajanlar tercih edilmelidir.

MTX’in MSS penetrasyonu için gerekli doz >3g/m2 ve 3 saatlik sürede verilmesi, BOS’da sitotoksik konsantrasyonlara ulaşmasını sağlarken, 8 g/m2 dozun 24 saatte verildiği durumda ise bu etkinliğe ulaşılamayabilir.

Karşılaştırmalı olmayan çalışmalar, yüksek doz MTX’e yüksek doz ARA-C eklenmesinin sağkalımı artırdığını desteklemektedir. Ferreri ve arkadaşlarının MTX ve ARA-C kombinasyonu içeren kemoterapi protokolu (9), tam remisyon (CR) oranının düşük olması nedeniyle eleştiri almıştır ve MTX ’in 2 haftalık aralıklar yerine 3 haftada uygulanmış olmasından kaynaklandığı ileri sürülmüştür. MTX ve ARA-C kombinasyonunu içeren IELSG-20 protokolü, yeni kemoterapi stantardı olarak kabul edilebilir (11).

Temozolomid alkilleyici bir ajan olup kolay tolere edilmektedir. İleri yaş hastalarda MTX ile kombine edilebilir. Yaşlı hastalarda ilk seçenek tedavi tek ajan temozolomid olarak kullanıldığında CR oranı %47 ve median sağkalım 21 ay olarak bulunmuştur (12). İleri yaş hastalarda bu ajan, MTX ve rituksimab ile de kombine edilebilir ve üçlü kombinasyonun CR oranı %63 ve 3 yıllık progresyonsuz sağkalım (PFS) oranı %50’dir. Yüksek doz MTX sonrası nüks hastalarda temozolomid ile CR oranı %31 ve 1 yıllık genel sağkalım da %31 bulunmuştur.

Sistemik DBBHL’de rituksimabın etkinliğine karşın primer MSS lenfomasında etkinliği ile ilgili yeterli bilgi yoktur. Etkinliği ile ilişkili küçük seri çalışmalar bulunsa da kan-beyin bariyerini geçtiği konusunda şüphe bulunmaktadır ve rutin kullanımdan önce, randomize çalışmalarla daha güvenli verilere ihtiyaç vardır.

Radyoimmünoterapinin ise etkinliği ile ilişkili veriler daha değerlidir (13-16). İntraorbital lenfomalarda MTX-ARA-C kombinasyonu etkilidir ancak intraoküler sıvıdaki konsantrasyonu çok değişken olabilir. Bu nedenle erken nüksler görülebilir ve arka 2/3 globa 35-45 Gy radyoterapi (RT) önerilmektedir (17, 18).

Mevcut verilere göre intratekal kemoterapi, PMSSL tedavisinde standart tedavinin bir parçası olarak düşünülmemelidir (19).

RADYOTERAPİ

PMSSL, radyosensitif bir tümördür. Hastalığın diffuz infiltratif karakteri nedeniyle tüm beyinin ışınlanması önerilmektedir. Kraniospinal ışınlamanın ilave yararı olduğu gösterilememiştir, morbidite de ise artışa neden olmaktadır(20-22).

Kemoterapinin uygulanamadığı hastalarda,40-50 Gy ile tüm beyin ışınlanması, tedavi edici olmayan, ancak yaklaşık 10-18 aylık yaşam şansı veren bir tedavi seçeneğidir.

MZL, SLL, lenfoplazmositik lenfoma gibi sıklıkla meninkslerden köken alan lenfomalarda lokal tedavi ile iyi bir hastalık kontrolü sağlanabilir.

RT çoğunlukla PMSSL’de yüksek doz MTX sonrası konsolidasyon amaçlı uygulanır ancak özellikle yaşlılarda ciddi nörotoksisiteye neden olur. RT’nin olumsuz etkisini azaltmaya yönelik 3 farklı strateji uygulanabilir. Birincisi, kemoterapi sonrası RT uygulamamaktır, nitekim 551 hastayı içeren randomize faz 3 çalışmada RT ile konsolidasyonun PFS’de anlamlı değişiklik sağladığı gösterilmesine karşın genel sağkalım farkı yaratmamıştır (23). Bir diğer uygulama ise RT parametrelerini düzeltmek olmalıdır. Bu doğrultuda, 23-30 Gy konsolidatif RT’nin aynı etkinliği gösterdiği ve nörotolerabilitenin arttığı gösterilmiştir(24). PSSSL hastalarının mümkün olduğunca araştırma protokollerine alınması, bu konudaki eksik verilerinin tamamlanmasına yardımcı olacaktır.

Bu amaçla yüksek doz KT ve otolog kök hücre nakli, değerlendirmeye değer bir seçenektir.

KÖK HÜCRE DESTEKLİ YÜKSEK DOZ KEMOTERAPİNİN (KHD-YDK) PMSSL’DE YERİ
KHD -YDK öncelikle nüks refrakter hastalarda uygulanmıştır. İlk deneme Fransızların 1992 yılındaki uygulamasıdır (25). Nüks intraokuler lenfoma ve nüks PSSSL hastalarında 2 kurs ARA-C – etoposid kombinasyonundan sonra kemosensitif olanlara thiotepa-busulfan ve siklofosfamid sonrası kök hücre nakli uygulandığında tedaviye bağlı mortalite %23 ve 3 yıllık genel sağkalım %64 bulunmuştur. Ciddi nörotoksisite yaratan bir tedavi olmasına rağmen araştırıcıların dikkatini çekmiş ve yaygın kullanım alanı bulmuştur.

Bugün ilk seçenek tedavi olarak yüksek doz MTX ile indüksiyonu (çoğunlukla tek ajan, 2-5 siklus) takiben CR oranı %14-21 iken MTX ( 3 g/m2), BCNU, etoposid, metil prednizolon eklenen rejimlerle (MVBP) %44’e ulaşmıştır (26, 27).

Hazırlık rejimleri BEAM (27, 28) ve thiotepa bazlı rejimlerdir. Busulfan-thiotepa rejimi toksik olup kaçınılması gerekmektedir. BEAM ile tedaviye bağlı mortalite %6-7 iken BCNU-Thiotepa ile %0 (sıfır) (29, 30) ve busulfan thiotepa ile %13’dür (31).

Tablo 4: Otolog kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi ile ilgili prospektif faz 2 çalışmalar (32)
Hasta sayısı Median Yaş (aralık) Tedavi Rejim indüksiyon  intensifikasyon Hazırlık rejimi Tüm beyin ışınlama Sonuç (%) Nörotoksisite (%) Median takip (ay) Tedaviye bağlı mortalite
Frenkel et al (33) 22 53 (27-64) Kurtarma ARA-C + VP16 Bu/TT/Cy Hayır 3yılOS:64 32 41 3
Soussain et al (25) 43 52 (23-65) Kurtarma ARA-C + VP16 Bu/TT/Cy Hayır 2yılOS:45 5 36 7
Brevet et al (26) 6 53 (30-66) İlk seri MBVP IFO + ARA-C BEAM Evet 2yılOS:40 33 41 0
Colombat et al (27) 25 52 (21-60) İlk seri MBVP IFO + ARA-C BEAM Evet 4yılOS:64 8 34 4
Abrey et al (28) 28 53 (25-71) İlk seri YD-Mtx  ARA-C BEAM Hayır 2yılOS:55 0 28 4
Montemurro et al (31) 23 55 (18-69) İlk seri YD-Mtx Bu/TT Evet* 2yılOS:48 39 15 13
Cheng et al (34) 7 56 (41-64) İlk seri § YD-Mtx ARA-C Bu/TT/Cy Hayır 3yılOS:50 0 28 14
Illerhaus et al (29) 30 54 (27-64) İlk seri YD-Mtx  ARA-C + TT BCNU/TT Evet 5yıkOS:69 17 63 3
Illerhaus et al (30) 13 54 (38-67) İlk seri YD_Mtx  ARA-C + TT BCNU/TT Evet* 3yılOS:77 0 23 0

ARA-C: siyozin arabinozid, BCNU: karmustin, BEAM: karmustin, etoposid, sitarabin ve melfelan, Bu:busulfan, Cy:Siklofosfamid, IFO: ifosfamid, MBVP: Mtx, karmustin, etoposid ve metilprednizolon, OS: genel sağkalım, TT: thiotepa, VP16: etoposid

*Sadece tam remisyon sağlanamayan olgular için

§ Bir hastaya kurtarma tedavisi olarak uygulandı

-Ferreri AJ Blood. 2011; 118(3): 510-22. Tablo 2’den adapte edilmiştir

 

PMSSL’DE KURTARMA TEDAVİLERİ

Günlük uygulamada kurtarma tedavisi, hastanın yaşına, performansına, nüks bölgesine, önceki tedavisine ve önceki yanıtın süresine göre seçilmelidir. Yalnızca kemoterapi almış hastalara tüm beyin radyoterapisi verilmesi durumunda, nüks sonrası median sağkalım 16 aydır (32), ancak nörotoksisite riski artmaktadır (35, 36). Az sayıda çalışmada, daha önce ışınlanmamış hastalar nüksedince nörotoksisiteyi azaltıp hastalık kontrolünü artırmaya yönelik tedavi verilmiştir; YD-MTX ile re-indüksiyon buna bir örnektir (37). Tüm beyin radyoterapisi, radyoterapinin pek çok kurtarma kemoterapisinden daha aktif olduğu ve bu sitostatik kombinasyonlarının çoğunun prospektif çalışması olmadığı göz önüne alınarak, daha önce ışın tedavisi almamış nüks olgularında uygulanmalıdır.

Tek ilaç veya kemoterapi kombinasyonları ve YDKT/OKHT, kemoradyoterapi sonrası nükseden olgularda cesaret verici neticeler vermiştir (Tablo 5). Özellikler konvansiyonel anti lenfoma kemoterapi almış hastalarda izole sistemik (MSS dışı) yayılım [olguların %3-7’si(7)], MSS nükslerine göre anlamlı derecede daha iyi sağkalıma sahiptir (38).

Tablo 5: PMSSL’de kurtarma tedavileri (32)

Tedavi

Çalışma

Hasta sayısı

Median yaş

Geçmiş RT, %

CR+PR %

PFS

OS

1-yıllık OS, %

Evre 3-4 nötropeni, %

Evre 3-4 trombositopeni, %

Diğer toksisiteler, %

VP16 + İfosfamid + Ara-C (39)

R

16

54

100

37+0

4.5

6.0

41

69

50

37

i.a. Karboplatin ± VP16 ± CTX ± rt (40)

R

37

57

24

24+11

3.0

6.8

25

22

19

>30

Metotreksat (37)

R

22

58

14

73+19

26

26

70

5

5

36

Temozolamid + rituksimab (41)

R

15

69

13

40+13

2.2

10.5

58

7

27

7

Topotekan (42)

P

27

51

52

19+14

2.0

8.4

39

26

15

11

Temozolamid (43)

P

36

60

86

25+6

2.8

4.0

31

6

3

3

Rituksimb (13)

P

9

NR

9

11+22

3.7

NR

NR

0

0

44*

Radyoterapi (35)

R

27

67

37+37

9.7

10.9

49

NR

NR

15 §

Radyoterapi (44)

R

20

NR

60+NR

NR

19.0

NR

NR

NR

58 §

YDKT-OKHT ile ilgili veriler tablo 4’de verilmiştir

P: prospektif, R: retrospektif, RT: radyoterapi, CR: tam yanıt, PR: kısmi yanıt, PFS: median progresyosuz sağkalım, OS: median genel sağkalım, i.a.: intra arteryel, VP16: etoposid, ara-C: yüksek doz sitarabin, —: uygulanmamış, NR: kaynakta belirtilmemiş, CTX: siklofosfamid

*: alerjik reaksiyon, halsizlik, anksiyete ve ağrı

§: nörotoksisite

-Ferreri AJ Blood. 2011; 118(3): 510-22. Tablo 4’den adapte edilmiştir

 

YAŞLI HASTALARIN TEDAVİSİ

60 yaş üstü hastaların çoğu tek başına RT ile tedavi edilir ve seyirleri maalesef kötüdür (45, 46). Yüksek doz MTX uygulanan hastaların seyri daha iyidir.

Önemli noktalar
  • Primer MSS lenfoması, ekstranodal lenfomaların nadir görülen bir formudur
  • Çeşitli genetik değişiklikler ve regülasyonu bozulmuş yolaklar PMSSL patogenezinde rol oynayabilir, ancak anahtar etaplar halen tespit edilememiştir
  • Genç hastalarda kür şansı vardır ve kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi dahil yoğun bir tedavi gerektirebilir
  • Yüksek doz Mtx en aktif ajandir ve tolere edebilecek hastalara verilmelidir
  • Yüksek doz Mtx ile hangi tedavinin kullanılacağı netleşmemiştir. Sitarabin ve ifosfamid, yüksek doz Mtx ile beraber aktivite gösterebilmektedir ve uygun adaylar olabilirler.
  • Rituksimab ve intratekal kemoterapinin rolü henüz tanımlanmamıştır
  • Radyoterapi, PMSSL’de etkilidir ancak bazı hastalarda gelişmiş olan nörotoksisite ve sağkalım avantajı sağlamaması nedeniyle ilk seri tedavide kaçınılmalıdır
  • Tüm beyin RT uygulaması, kurtarma rejimine eklenmemelidir.
  • Belirgin nörotoksisite oluşturmayacak tedavi rejimlerinin geliştirilmesi, gelecekte yapılacak çalışmaların odak noktası olmalıdır

REFERANSLAR

1. Rubenstein JL, Fridlyand J, Shen A, Aldape K, Ginzinger D, Batchelor T, Treseler P, Berger M, McDermott M, Prados M, Karch J, Okada C, Hyun W, Parikh S, Haqq C, Shuman M. Gene expression and angiotropism in primary CNS lymphoma. Blood. 2006; 107(9): 3716-23.

2. El-Tanani MK, Campbell FC, Kurisetty V, Jin D, McCann M, Rudland PS. The regulation and role of osteopontin in malignant transformation and cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2006; 17(6): 463-74.

3. Roth P, Korfel A, Martus P, Weller M. Pathogenesis and management of primary CNS lymphoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2012; 12(5): 623-33.

4. Cote TR, Manns A, Hardy CR, Yellin FJ, Hartge P. Epidemiology of brain lymphoma among people with or without acquired immunodeficiency syndrome. AIDS/Cancer Study Group. J Natl Cancer Inst. 1996; 88(10): 675-9.

5. Mrugala MM, Rubenstein JL, Ponzoni M, Batchelor TT. Insights into the biology of primary central nervous system lymphoma. Curr Oncol Rep. 2009; 11(1): 73-80.

6. Ferreri AJ, Marturano E. Primary CNS lymphoma. Best Pract Res Clin Haematol. 2012; 25(1): 119-30.

7. Ferreri AJ, Reni M, Pasini F, Calderoni A, Tirelli U, Pivnik A, Aondio GM, Ferrarese F, Gomez H, Ponzoni M, Borisch B, Berger F, Chassagne C, Iuzzolino P, Carbone A, Weis J, Pedrinis E, Motta T, Jouvet A, Barbui T, Cavalli F, Blay JY. A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma. Neurology. 2002; 58(10): 1513-20.

8. Bromberg JE, Siemers MD, Taphoorn MJ. Is a “vanishing tumor” always a lymphoma? Neurology. 2002; 59(5): 762-4.

9. Baraniskin A, Deckert M, Schulte-Altedorneburg G, Schlegel U, Schroers R. Current strategies in the diagnosis of diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system. Br J Haematol. 2012; 156(4): 421-32.

10. Bellinzona M, Roser F, Ostertag H, Gaab RM, Saini M. Surgical removal of primary central nervous system lymphomas (PCNSL) presenting as space occupying lesions: a series of 33 cases. Eur J Surg Oncol. 2005; 31(1): 100-5.

11. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, Martelli M, Pangalis GA, Frezzato M, Cabras MG, Fabbri A, Corazzelli G, Ilariucci F, Rossi G, Soffietti R, Stelitano C, Vallisa D, Zaja F, Zoppegno L, Aondio GM, Avvisati G, Balzarotti M, Brandes AA, Fajardo J, Gomez H, Guarini A, Pinotti G, Rigacci L, Uhlmann C, Picozzi P, Vezzulli P, Ponzoni M, Zucca E, Caligaris-Cappio F, Cavalli F. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet. 2009; 374(9700): 1512-20.

12. Omuro AM, Taillandier L, Chinot O, Carnin C, Barrie M, Hoang-Xuan K. Temozolomide and methotrexate for primary central nervous system lymphoma in the elderly. J Neurooncol. 2007; 85(2): 207-11.

13. Batchelor TT, Lesser GJ, Grossman SA. Rituximab monotherapy for relapsed or refractory primary central nervous system lymphoma. ASCO 2008; 2008.

14. Shah GD, Yahalom J, Correa DD, Lai RK, Raizer JJ, Schiff D, LaRocca R, Grant B, DeAngelis LM, Abrey LE. Combined immunochemotherapy with reduced whole-brain radiotherapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25(30): 4730-5.

15. Iwamoto FM, Schwartz J, Pandit-Taskar N, Peak S, Divgi CR, Zelenetz AD, Humm J, Abrey LE. Study of radiolabeled indium-111 and yttrium-90 ibritumomab tiuxetan in primary central nervous system lymphoma. Cancer. 2007; 110(11): 2528-34.

16. Maza S, Kiewe P, Munz DL, Korfel A, Hamm B, Jahnke K, Thiel E. First report on a prospective trial with yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan (Zevalin) in primary CNS lymphoma. Neuro Oncol. 2009; 11(4): 423-9.

17. Batchelor TT, Kolak G, Ciordia R, Foster CS, Henson JW. High-dose methotrexate for intraocular lymphoma. Clin Cancer Res. 2003; 9(2): 711-5.

18. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, Pasini F, Gubkin A, Tirelli U, Calderoni A, Zucca E, Cortelazzo S, Chassagne C, Tinguely M, Borisch B, Berger F, Ponzoni M, Cavalli F. Relevance of intraocular involvement in the management of primary central nervous system lymphomas. Ann Oncol. 2002; 13(4): 531-8.

19. Herrlinger U, Glantz M, Schlegel U, Gisselbrecht C, Cavalli F. Should intra-cerebrospinal fluid prophylaxis be part of initial therapy for patients with non-Hodgkin lymphoma: what we know, and how we can find out more. Semin Oncol. 2009; 36(4 Suppl 2): S25-34.

20. DeAngelis LM, Seiferheld W, Schold SC, Fisher B, Schultz CJ. Combination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study 93-10. J Clin Oncol. 2002; 20(24): 4643-8.

21. Nelson DF. Radiotherapy in the treatment of primary central nervous system lymphoma (PCNSL). J Neurooncol. 1999; 43(3): 241-7.

22. Ferreri AJ, DeAngelis L, Illerhaus G, O’Neill BP, Reni M, Soussain C, Yahalom J. Whole-brain radiotherapy in primary CNS lymphoma. Lancet Oncol. 2011; 12(2): 118-9; author reply 9-20.

23. Thiel E, Korfel A, Martus P, Kanz L, Griesinger F, Rauch M, Roth A, Hertenstein B, von Toll T, Hundsberger T, Mergenthaler HG, Leithauser M, Birnbaum T, Fischer L, Jahnke K, Herrlinger U, Plasswilm L, Nagele T, Pietsch T, Bamberg M, Weller M. High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2010; 11(11): 1036-47.

24. Ferreri AJ, Verona C, Politi LS, Chiara A, Perna L, Villa E, Reni M. Consolidation radiotherapy in primary central nervous system lymphomas: impact on outcome of different fields and doses in patients in complete remission after upfront chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 80(1): 169-75.

25. Soussain C, Suzan F, Hoang-Xuan K, Cassoux N, Levy V, Azar N, Belanger C, Achour E, Ribrag V, Gerber S, Delattre JY, Leblond V. Results of intensive chemotherapy followed by hematopoietic stem-cell rescue in 22 patients with refractory or recurrent primary CNS lymphoma or intraocular lymphoma. J Clin Oncol. 2001; 19(3): 742-9.

26. Brevet M, Garidi R, Gruson B, Royer B, Vaida I, Damaj G. First-line autologous stem cell transplantation in primary CNS lymphoma. Eur J Haematol. 2005; 75(4): 288-92.

27. Colombat P, Lemevel A, Bertrand P, Delwail V, Rachieru P, Brion A, Berthou C, Bay JO, Delepine R, Desablens B, Camilleri-Broet S, Linassier C, Lamy T. High-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation as first-line therapy for primary CNS lymphoma in patients younger than 60 years: a multicenter phase II study of the GOELAMS group. Bone Marrow Transplant. 2006; 38(6): 417-20.

28. Abrey LE, Moskowitz CH, Mason WP, Crump M, Stewart D, Forsyth P, Paleologos N, Correa DD, Anderson ND, Caron D, Zelenetz A, Nimer SD, DeAngelis LM. Intensive methotrexate and cytarabine followed by high-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with newly diagnosed primary CNS lymphoma: an intent-to-treat analysis. J Clin Oncol. 2003; 21(22): 4151-6.

29. Illerhaus G, Marks R, Ihorst G, Guttenberger R, Ostertag C, Derigs G, Frickhofen N, Feuerhake F, Volk B, Finke J. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation and hyperfractionated radiotherapy as first-line treatment of primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2006; 24(24): 3865-70.

30. Illerhaus G, Muller F, Feuerhake F, Schafer AO, Ostertag C, Finke J. High-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation without consolidating radiotherapy as first-line treatment for primary lymphoma of the central nervous system. Haematologica. 2008; 93(1): 147-8.

31. Montemurro M, Kiefer T, Schuler F, Al-Ali HK, Wolf HH, Herbst R, Haas A, Helke K, Theilig A, Lotze C, Hirt C, Niederwieser D, Schwenke M, Kruger WH, Dolken G. Primary central nervous system lymphoma treated with high-dose methotrexate, high-dose busulfan/thiotepa, autologous stem-cell transplantation and response-adapted whole-brain radiotherapy: results of the multicenter Ostdeutsche Studiengruppe Hamato-Onkologie OSHO-53 phase II study. Ann Oncol. 2007; 18(4): 665-71.

32. Ferreri AJ. How I treat primary CNS lymphoma. Blood. 2011; 118(3): 510-22.

33. Frenkel S, Hendler K, Siegal T, Shalom E, Pe’er J. Intravitreal methotrexate for treating vitreoretinal lymphoma: 10 years of experience. Br J Ophthalmol. 2008; 92(3): 383-8.

34. Cheng T, Forsyth P, Chaudhry A, Morris D, Gluck S, Russell JA, Stewart DA. High-dose thiotepa, busulfan, cyclophosphamide and ASCT without whole-brain radiotherapy for poor prognosis primary CNS lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2003; 31(8): 679-85.

35. Nguyen PL, Chakravarti A, Finkelstein DM, Hochberg FH, Batchelor TT, Loeffler JS. Results of whole-brain radiation as salvage of methotrexate failure for immunocompetent patients with primary CNS lymphoma. J Clin Oncol. 2005; 23(7): 1507-13.

36. Hottinger AF, DeAngelis LM, Yahalom J, Abrey LE. Salvage whole brain radiotherapy for recurrent or refractory primary CNS lymphoma. Neurology. 2007; 69(11): 1178-82.

37. Plotkin SR, Betensky RA, Hochberg FH, Grossman SA, Lesser GJ, Nabors LB, Chon B, Batchelor TT. Treatment of relapsed central nervous system lymphoma with high-dose methotrexate. Clin Cancer Res. 2004; 10(17): 5643-6.

38. Jahnke K, Thiel E, Martus P, Herrlinger U, Weller M, Fischer L, Korfel A. Relapse of primary central nervous system lymphoma: clinical features, outcome and prognostic factors. J Neurooncol. 2006; 80(2): 159-65.

39. Arellano-Rodrigo E, Lopez-Guillermo A, Bessell EM, Nomdedeu B, Montserrat E, Graus F. Salvage treatment with etoposide (VP-16), ifosfamide and cytarabine (Ara-C) for patients with recurrent primary central nervous system lymphoma. Eur J Haematol. 2003; 70(4): 219-24.

40. Tyson RM, Siegal T, Doolittle ND, Lacy C, Kraemer DF, Neutwelt EA. Current status and future of relapsed primary central nervous system lymphoma (PCNSL). Leuk Lymphoma. 2003; 44(4): 627-33.

41. Enting RH, Demopoulos A, DeAngelis LM, Abrey LE. Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology. 2004; 63(5): 901-3.

42. Fischer L, Thiel E, Klasen HA, Birkmann J, Jahnke K, Martus P, Korfel A. Prospective trial on topotecan salvage therapy in primary CNS lymphoma. Ann Oncol. 2006; 17(7): 1141-5.

43. Reni M, Zaja F, Mason W, Perry J, Mazza E, Spina M, Bordonaro R, Ilariucci F, Faedi M, Corazzelli G, Manno P, Franceschi E, Pace A, Candela M, Abbadessa A, Stelitano C, Latte G, Ferreri AJ. Temozolomide as salvage treatment in primary brain lymphomas. Br J Cancer. 2007; 96(6): 864-7.

44. Herrlinger U, Kuker W, Uhl M, Blaicher HP, Karnath HO, Kanz L, Bamberg M, Weller M. NOA-03 trial of high-dose methotrexate in primary central nervous system lymphoma: final report. Ann Neurol. 2005; 57(6): 843-7.

45. Jahnke K, Korfel A, Martus P, Weller M, Herrlinger U, Schmittel A, Fischer L, Thiel E. High-dose methotrexate toxicity in elderly patients with primary central nervous system lymphoma. Ann Oncol. 2005; 16(3): 445-9.

46. Ng S, Rosenthal MA, Ashley D, Cher L. High-dose methotrexate for primary CNS lymphoma in the elderly. Neuro Oncol. 2000; 2(1): 40-4.