Turkiye Klinikleri Journal of Hematology Special Topics » 2013 – Volume 6 » Issue 1

MANTLE HÜCRELİ LENFOMA (MCL)

Dr. Burhan Ferhanoğlu, VKV Amerikan Hastanesi

Dr. Murat Özbalak, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

ÖZET

Mantle Hücreli Lenfoma (MCL) tüm lenfomalar içinde %6 oranında görülen, çoğunlukla agresif seyirli ve ortanca (medyan) yaşam süresinin 3-7 yıl arasında değiştiği, nükslerle seyreden bir lenfoma alt tipidir. Son yıllarda hastaların %15 kadarında daha yavaş seyirli olan bir grubu tanımlanmıştır.

MCL; t(11/14)(q13;q32) varlığında sürekli yüksek düzeyde Cyclin D1 ekspresyonu ile karakterizedir. Genel olarak kemoterapi yanıtı geçicidir.

Çoğu olgularda CHOP veya R-CHOP temelli rejimlerle tedaviye başlanmaktadır. Güncel veriler, yüksek doz sitosin arabinosid (ARA-C) kullanımının MCL’deki etkinliğine dikkat çekmektedir. Bu verilere göre yaşları genç olan ve performans skoru iyi hastalarda yüksek doz ARA-C içeren rejimlerle indüksiyon ve izleyen dönemde kök hücre destekli yüksek doz kemoterapinin uygulanması doğru görünmektedir. Yaşlı hastalarda ise rituximab ile idame tedavisinin remisyon süresini uzattığı gösterilmiştir. Güncel tedavide giderek kendilerine yer bulması beklenen mTor inhibitörleri, proteazom inhibitörleri, immun modulatuar ilaçlar (lenalidomid) ve son olarak B hücre sinyal sisteminde bruton kinase inhibitörü olan ibrutinib’in etkinliği, gelecekte moleküler risk profiline göre bireyselleştirilmiş tedavilerin önemli olacağının işareti sayılmaktadır.

SUMMARY

Mantle Cell Lymphoma (MCL) constitutes 6% of all lymphoma cases. It has an aggressive course with relapses and the median overall survival varies from 3 to 7 years. In the recent years, 15% of MCL cases were defined to be of indolent behavior.

MCL is characterized with continuously high levels of cyclin D1 in the presence of t(11/14)(q13;q32). The response to the chemotherapy is usually temporary.

CHOP or R-CHOP based treatments are usually applied as first line treatment. Current literature stresses on the effect of high dose cytosine arabinoside (ARA-C) in MCL. The preferred treatment for the young patients with good performance status is the induction with regimes containing high dose ARA-C followed by autologous peripheral stem cell supported high dose chemotherapy. Rituximab was proved to prolong remission duration with the maintenance therapy in elderly patients. The encouraging results with mTOR inhibitors, proteasome inhibitors, immune modulatory agents (lenalidomide and recently bruton kinase inhibitor in the B cell signling system (brutinib) point us the possible orientation to individual therapy strategies according to the molecular risk profile.

GİRİŞ

Mantle Hücreli Lenfoma (MCL) nadir görülen bir Non-Hodgkin Lenfoma alt tipi olup hastalığın karakteristiği olan t(11/14) nedeni ile sürekli ve artmış Cyclin D1 ekspresyonu ile karakterizedir. MCL, non-Hodgkin lenfomaların %3-10’nunu oluşturur. Orta ve ileri yaşta görülür, Ortanca görülme yaşı 60’tır. Erkeklerde daha sık rastlanır ve erkek/kadın oranı 2/1’dir. Ortanca yaşam beklentisi 3-7yıl arasında değişmektedir. Çoğu olgu saldırgan (agresif) seyir gösterir 1. Buna karşın %15 kadar olgunun yavaş seyirli (indolen) olabileceği tanımlanmıştır 2. Saldırgan seyir yanında tedavi yanıtsızlığı nedeniyle inkürabl bir hastalık olarak kabul edilir.

Çoğu MCL olguların lenf nodu; kuşkulu bir nodüler pattern veya diffuz patternde mantle zonda monomorfik lenfosit proliferasyonu dikkati çeker.. İnfiltre eden lenfositler sentrosit benzeri, küçük-orta büyüklükte, çekirdek konturu düzensiz olan hücrelerdir. Daha agresif seyirli blastoid ve pleomorfik variant MCL’ler yanında küçük lenfositik lenfomadaki hücreleri taklit eden küçük lenfositlerin oluşturduğu ve marginal zon benzeri monositoid B hücrelerinden oluşan formlar tanımlanmıştır. Bu hücreler CD20, CD5, FMC-7, CD43 pozitif iken CD10, BCL-6 ve CD23 taşımazlar. MCL hücrelerinin hemen tamamı CyclinD1 taşır. Ki-67 pozitif hücrelerin %40-60’dan daha fazla olması kötü prognostik kriter olarak tanımlanmıştır. Periferik kan, kemik iliği tutulumu ve bazen splenomegali ile görülen formların daha yavaş seyrettiği ve ortalama yaşamın 79 aya ulaştığı bildirilmiştir 3. Çalışmalar, MCL’de bir nöral transkripsiyon faktörü olan SOX11 ekspresyonu varlığının kötü prognoza işaret ettiğini göstermiştir. Fernandez ve arkadaşlarının çalışmasında 112 MCL olgusunda SOX11 çalışılmış ve %13 hastada SOX11’in negatif olduğu, bu olgularda hastalığın nodal tutulum olmaksızın seyrettiği ve prognozlarının daha iyi olduğu gösterilmiştir 4,5. Tiemann ve arkadaşları’nın yaptığı çalışmada ise Ki-67 proliferasyon indeksi ile yaşam süresi arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. Ki-67 oranı %10’dan küçük olan grupta ortanca yaşam 42 ay, oranın %11-40 arasında olan grupta 30 ay, %40’tan büyük grupta ise 15 ay olarak bildirilmiştir 6.

MCL sıklıkla lenf nodlarını; dalak ve kemik iliğini tutar. Ekstranodal tutulum alanları gastrointestinal sistem ve Waldeyer halkasıdır. Gastrointestinal sistemde tutulum “lenfomatoid poliposis” adını alır. Çoğu olguda bahsedilen organlar yaygın tutulur ve hastalık çoğu zaman ileri evre olarak görülür. Hastalık meme, akciğer, yumuşak doku, tükrük bezi, orbitada görülebilir. Santral sinir sistemi tutulumu daha çok nüks hastalarda tutulur, ilk tanıda tutulum nadirdir.

Evreleme için standart görüntüleme yöntemi bilgisayarlı tomografidir. Özellikle nodal hastalık ve blastoid variantta FDG tutulumu belirgin olsa da diğer yüksek dereceli lenfomalara göre PET-CT, genel olarak MCL’de daha düşük bir duyarlılığa sahiptir. Rutin gastrointestinal sistemin endoskopik taranması, sadece %4 kişide tedavi değişikliğine neden olduğu için önerilmemektedir.

Prognostik değerlendirmede IPI yetersiz kabul edildiğinden MIPI (Mantle cell lymphoma international prognostic index) sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak bu skorlama sistemi oldukça karmaşık olduğundan, basitleştirilmiş formu sMIPI daha kolay ve yaygın uygulanabilmektedir (Tablo 1).

Tablo 1: MIPI ve SMIPI skorlamaları
MIPI skoru 8 Basitleştirilmiş MIPI (sMIPI) 8
[0.03535 X yaş (yıl)] X yaş (yıl)]+ 0.6978 (eğer ECOG > 1 ise)+ [1.367 X log10(LDH/ULN)]

+ [0.9393 X log10(BK sayısı)]PuanYaşECOGLDH/ULN (iu/l)BK (109/l)0<500-1<0.67<6.7150-59-0.67-0.96.7-9.99260-692-41.0-1.4910.0-14.993≥70-≥1.5≥15.0MIPI: Mantle cell lymphoma international prognostic index   sMIPI: Basitleştirilmiş Mantle cell lymphoma international prognostic indexECOG: Eastern Cooperative Oncology Group performans skoru LDH: Laktat DehidrogenazULN: Normalin Üst Sınırı BK. Beyaz Küre

Hastalar genellikle ileri evrede tanınırlar, erken evre hastaya nadiren rastlanır. Evre I-II hastalarda küratif radyoterapi düşünülebilir. Ancak bu hastalarda evrele sırasında mutlaka kemik iliği biyopsisi ve gastrointestinal sistem endoskopisi yapılmalı ve gerçekten erken evre olduğu kanıtlanmalıdır 9-11.

İLERİ EVRE HASTALIKTA TEDAVİ

Düşük oranda da olsa MCL indolen bir seyir gösterebilir. 97 hastalık bir seride %30 hastanın sadece gözlem ile tedavi almaksızın izlenebildiği ve ortalama 12 ay kadar tedavinin geciktirilebildiğine dair literatür bilgileri mevcuttur 12. Özellikle yaşlı hastalar için bu seçenek düşünülebilir.

Tedaviye başlamadan önce hastalar genç, performansı iyi, kök hücre nakli adayı olan hastalar ile ileri yaş, performansı düşük, kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi alamayacak hastalar olarak ikiye ayrılmalıdır.

GENÇ (65 yaş altı) MANTLE HÜCRELİ LENFOMADA TEDAVİ:

Günümüzde genç ve performans skoru iyi olan hastalar için standart tedavi rituksimab ve kemoterapi kombinasyonu sonrası kök hücre destekli yüksek doz kemoterapidir. Ancak optimal indüksiyon rejiminin ne olduğu, nüks ve dirençli hastaların nasıl tedavi edilmesi gerektiği konusunda görüş birliği yoktur 13-15. Çeşitli indüksiyon rejimleri ve otolog kök hücre nakli sonrası ortanca (medyan) sağkalım oranları tablo 2’de gösterilmiştir.

Tablo 2: Yeni tanı MCL de indüksiyon rejimleri ve kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi
Referans Hasta Sayısı İndüksiyon Rejimi Konsolidasyon CR(%) Median Sağkalım
Hermine O ve ark 16 497 R-CHOP OKHT %65 %79 (3 yıllık)
R-CHOP/R-DHAP OKHT %63 %80 (3 yıllık)
Romaguera ve ark 17 97 R-Hyper-CVAD/MA %87 %56 (8 yıllık)
Geisler ve ark 18 159 R-CHOP-HA OKHT %55 %81 (4 yıllık)
OKİT: Otolog Kök Hücre Transplantasyonu

Tedavide kanıt düzeyi yüksek çalışmalardan biri, Avrupa MCL network çalışması olup fazIII randomize bir çalışmadır. Bu çalışma R-CHOP ve takiben kök hücre destekli yüksek doz tedavi (12Gy Tüm Vücut Işınlaması (TBI) + 2x60mg/kg siklofosfamid) uygulaması ile R-CHOP/R-DHAP alterne indüksiyon rejimi ve takiben kök hücre destekli yüksek doz tedavi (10GY TBI + 4×1.5 g/m2 ARA-C + 140mg/m2 melfalan) karşılaştırmıştır 19.

Bu grubun ASH 2012 de güncellediği veriler dikkate alındığında yeni tedavi standardının; R-CHOP (3 kür) ile R-DHAP (3 kür)’ı alterne kullanımı ve sonrasında kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi olması grektiği görülmektedir. Bu çalışmanin sonuçları.R-CHOP/R-DHAP alterne tedavi kolunun R-CHOP koluna göre, tedavi yanıtsızlığına kadar geçen süre, genel sağkalım ve tam remisyon avantajı gösterilmiştir. Median tedavi yanıtsızlığına kadar geçen süre R-CHOP/R-DHAP kolunda 88 ay, diğer kolda(R-CHOP) 46 ay olup bu farklılık R-R-CHOP/R-DHAP içeren kolda daha az nüks gözlemesi ile açıklanmıştır.Bu çalışmada R-CHOP/R-DHAP kolunda CR ve CRu %54 iken diğer kolda %39 bulunmuştur. Median remisyon süresi R-CHOP kolunda 55 ay iken alterne kolda henüz ortanca remisyon süresine ulaşılamamıştır. OKIT sonrası 60. ayda CR oranı %74 vs %44 olarak R-CHOP/R-DHAP lehine bulunmuştur. Bu protokolün dikkat edilecek yanı DHAP ile ilişkili nefrotoksisitedir. Böbrek fonksiyonu açısından sorunlu hastaların DHAP alternatifi yerine yine yüksek doz içeren Nordick protokolunu uygulamalarını 18 öneririm.

Transplant hazırlık rejimi olarak TBI bazlı rejim uygulamasının giderek azalmakta olduğu dikkati çekmiştir. Ancak bir retrospektif çalışmada hazırlık rejimi olarak TBI’nın olaysız sağkalımı düzeltebileceği gösterilmiştir 20.

EBMT’nin yaptığı araştırmada transplanta alınan 418 MCL hastasından transplant öncesi değerlendirmede %68’inin tam remisyonda olduğu, %32 sinin ise kısmi remisyon ile transplantasyona girdiği ve TBI içeren hazırlık rejimini 152 hastanın (%37) aldığı tespit edilmiştir. TBI bazlı hazırlık rejimi, tam remisyonda transplantasyona alınan hastalarda sonucu etkilemez iken, kısmi yanıtlı alınan hastalarda nüks oranını azalttığı ve hastalıksız sağkalımda da uzama eğiliminin dikkati çektiği, ancak genel sağkalım ve nüks olmaksızın ölüm oranının değişmediği dikkati çekmiştir. Bu nedenle TBI bazlı hazırlık rejimleri kısmi yanıtla transplantasyona girenlere tavsiye edilmektedir 21.

MCL de OKIT sonrası nüks sık olduğundan,nüksü önlemek amacı ile post-transplant lenalidomid konsolidasyon ve lenalidomid idame tedavisinin etkisini araştıran MCL 0208 çalışması adı verilen , faz III, randomize, çok merkezli, çalışmaya hasta alımı devam etmektedir.21.

YAŞLI HASTADA STANDART KEMOTERAPİ

MCL nin tedavisinde ileri yaş hastalarda CVP (siklofosfamid, vinkristin, prednisolon) 22, fludarabin bazlı rejimler 23 ve CHOP 24 dikkati çeker. Genelde az sayıda hasta içerikli bu çalışmalarda yanıt oranının %60-88 dolaylarında olduğu ancak yaşam süresinin kısa olduğu görülür. (2 yıl OS %40-85). Tablo 3 ilk seçenek tedavi olarak kullanılan rejimler ve yanıt oranlarını vermektedir. Nebraska lenfoma çalışma gurubu, tedaviye antrasiklin ilave etmenin yararı olmadığını göstermiştir 25. Buna rağmen CHOP, standart bir rejim olarak çoğu randomize çalışmada kontrol kolunu oluşturmuştur.

Tablo 3: Birinci seçenek tedaviye MCL olgularının cevabı – Literatür verileri
Referans Kemoterapi Genel Yanıt / CR-CRu yanıtı (%)
Meusers ve ark 26 COP 84 / 41
CHOP 89 / 58
Teodorovic ve ark 27 CVP 60 / 40
Unterhalt ve ark 22 COP 81 / 16
Khouri ve ark 28 Hyper-CVAD/yüksek dozMTX & sitarabin 93.5 / 38
Zinzani ve ark 29 Fludarabin 71 / 27
Fludarabin / idarubisin 61 / 33
Cohen ve ark 23 FC 63 / 30
Lefrere ve ark 30 FC 80 / 40
Howard ve ark 31 R-CHOP 96 / 48
Bauwens ve ark 32 R-klorambusil 64 / 36
Lenz ve ark 33 R-CHOP 94 / 34
CHOP 75 / 71
Ritchie ve ark 34 R-hyper-CVAD 92% CR
Herold ve ark 35 MCP 63 / 15
R-MCP 71.4 / 32
Geisler ve ark 18 Maxi-CHOP-sitarabin, OKHT 90 % CR
Romaguera ve ark 17 R- Hyper-CVAD/yüksek dozMTX & sitarabin 97 / 87
Spurgeon ve ark 36 R-kladribin 87 / 61
Rule ve ark 37 R-FC 90.6 / 64.7
FC 79.8 / 46.9
FC: fludarabin, siklofosfamid; CHOP: siklofosfamid, vinkristin, doksorubisin, prednizon; COP: siklofosfamid, vinkristin, prednizon;CVP: siklofosfamid, vinkristin, prednizon; MCP: melfalan, klorambusil, prednizon; R: rituksimab; hyper-CVAD, hiperfraksiyone siklofosfamid, vinkristin, doksorubisin, deksametazon; MTX: metotreksat; OKHT: otolog kök hücre transplantasyonu

MCL’de rituximab’ın diğer lenfomalara göre daha düşük aktivitesi olduğu bilinmektedir. Yapılan meta-analiz 38 rituximab-kemoterapi kombinasyonunun kemoterapiye oranla sağkalım avantajı sağladığını ortaya koymuştur. Daha sonra yapılan 37 faz III randomize çalışmada R-FC vs FC karşılaştırılmış ve R-FC nin, yanıt oranı, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımı olumlu etkilediği gösterilmiştir.

Avrupa MCL network un randomize çalışmasında ileri yaş 560 hasta bir kola R-CHOP (X8) ve diğer kola R-FC (X6) kür verilecek şekilde karşılaştırılmıştır. 15. Hastalar daha sonra idame tedavisi olarak bir kola   interferon diğer kola rituximab verilecek şekilde randomize edilmişlerdir. Yanıt oranı ve genel sağkalım, R-FC kolunda daha düşük bulunmuştur (OS; 40 vs 60 ay, p=0.0072). Enfeksiyona bağlı yan etkinin de R-FC’de fazla olduğu dikkati çekmektedir. Yine 37 aylık takibin sonunda rituksimab idame alanların daha uzun süre remisyonda kaldığı, keza indüksiyon kolu olarak R-CHOP alıp idame tedavisi olarak rituksimab alan gurupta yaşam süresinin uzadığı gösterilmiştir. Bu verilere dayanarak R-CHOP ve idame rituksimab ileri yaş hastalar için yeni standart tedaviyi oluşturmaktadır.

MCL de etkili diğer bir ajan Bendamustin dir. Nitekim Bendamustin-Rituximab (B-R) kombinasyonu ile R-CHOP kombinasyonunu karşılaştıran ve 549 hasta içeren, randomize fazIII indolen lenfoma çalışmasında , 88 hasta MCL tanısı ile çalışmaya alınmış ve bu çalışmanın sonucunda yanıt oranının her iki gurupta eşit olmasına karşın tam remisyon oranının B-R alan gurupta %40, R-CHOP kolunda ise %30,8 olduğu (p=0.0032) ve median progresyonsuz sağkalımın istatistiki anlamlı olarak B-R kolunda uzadığı gösterilmiştir.Ancak şu ana kadar genel sağkalım avantajı gösterilememiştir 39.

sekil1Şekil 1: MCL İlk Seçenek Tedavi Prensipleri (McKay ve ark Guidelines for the investigation and management of mantle cell lymphoma 10 ‘dan uyarlanmıştır)

İn-vitro çalışmalar, bendamustinin ARA-C metabolizmasını module ettiği ve ARA-C’nin apoptotik etkisini arttırdığını göstremiştir. 40. Bu verilere dayanarak R-BAC (Rituximab 375 mg/m2, Bendamustin 70 mg/m2, ARA-C 800 mg/m2) faz-II çalışması planlanmış ve bu çalışmaya hasta alımı tamamlanmıştır. İnterim analizler kombinasyonun çok etkili olduğunu ancak önemli hematolojik yan-etki profiline sahip olduğu gösterilmiştir41.

 NÜKS MCL’DE TEDAVİ

Nüks MCL hastalarının tedavisinde standart bir yaklaşım yoktur. Tedaviye yanıt oranı daha düşük ve yanıt süresi de daha kısa olacaktır. Altın standart bir tedavi seçeneği olmadığından hekim, tedaviye bireysel yaklaşmalıdır. Burada hasta yaşı, performansı, ilk tedavi seçeneği, kemik iliği rezervi gibi parametreleri dikkate almak gerekir.

Genç ve performansı iyi, otolog kök hücre nakli sonrası nüks hastalarda şüphesiz allogeneik kök hücre transplantasyonu ön planda düşünülmesi gereken bir seçenektir. Bu amaçla iyi bir tedavi yanıtı ile transplantasyona yönelmek uygun olacaktır. Daha önce tedavilerde kullanılmamış ise yüksek doz ARA-C içeren rejimler (veya bununla uzun bir yanıt alınmış ise yine denenebilir), purin analogları, bendamustin düşünülecek tedavi seçenekleridir. Kullanılabilecek ajanlardan biri de Bortezomib olabilir; nüks, refrakter hastada %20 ye varan tam remisyon oranı ve %46 yanıt oranı dikkate alınmalıdır 42. Pinnacle çalışmasının güncel verilerinde 43 bortezomib 1.3mg/m2 dozda haftada iki gün kullanılmış ve bir sonraki tedaviye kadar geçen median süre 14.3 ay bulunmuştur.

Temsirolimus, mTOR inhibitörü olup nüks/refrakter MCL’de Avrupa İlaç Kurumu (EMA)’dan onay almıştır. İntravenöz 25mg/hafta dozda uygulanan temsirolimus, 12 siklusa kadar uygulandığında 44 yanıt oranı % 41 bulunmuştur.

Lenalidomid’in de MCL de etkinliği vardır. NHL-002 çalışmasında 45 toplam yanıt %53, tam remisyon %20 ve yanıt süresi de 13.7 ay bulunurken, 46 bir diğer çalışmada 57 MCL hastasının yanıtı %42 ve tam remisyon oranı %21 bulunmuştur. Majör yan-etki hematolojik toksisite olup doz reduksiyonu gerekebilmektedir.

MCL’de bugüne kadar yapılmış çalışmalarda bulunan en etkili ajanlardan biri ibrutinib olmuştur. 2012 Aralık ASH toplantısında yapılan 47 sözel sunumda; Bruton Thyrosine Kinase (BTK) inhibitörü olan ibrutinib’in nüks/refrakter hastada, çok merkezli, faz II çalışma ara sonuçları bu ajanın MCL de olağanüstü etkinliğini dikkati çekmiştir. Ibrutinib’in kullanım süresi arttıkça yanıt oranının arttığı ortaya konmuştur. Yanıtın kalıcılığı gösterilmiş, median progresyonsuz sağkalım 13.9 ay olarak bildirilmiştir. Median yanıt süresine henüz ulaşılmamıştır. Yan etki profili de makul düzeylerde bulunmuştur. Çalışmaya alınan hastaların daha önce 1 ila 5 farklı tedavi aldığı, çlışmaya alınan toplam 115 hastanın median yaşı 68 (40-84) olup, ibrutinib 560mg/gün dozda ve oral yolla verilmiştir. bortezomib almayan hastalarda tam yanıt oranı % 21 iken bortezomib alan hastalarda %23, total yanıt oranı ise %65 ile %72 arasında değişmiştir. Yoğun tedavi alanlarda da yanıt oranının yüksek oluşu dikkat çekicidir. Tedavi ile ilişkili ve sıklığı %10’u aşan yan etkiler; hematolojik (lökopeni, trombositopeni, anemi), GİS yan etkileri; diare, yorgunluk, infeksiyoz yan etkiler; pnömoni, sepsis,selülit, kanama-diyatezi; kontuzyon, peteşi, ekimoz olmuştur.

 REFERANSLAR

  1. Swerdlow SH CE, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2008.
  2. Herrmann A, Hoster E, Zwingers T, et al. Improvement of overall survival in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:511-8.
  3. Orchard J, Garand R, Davis Z, et al. A subset of t(11;14) lymphoma with mantle cell features displays mutated IgVH genes and includes patients with good prognosis, nonnodal disease. Blood 2003;101:4975-81.
  4. Wang X, Asplund AC, Porwit A, et al. The subcellular Sox11 distribution pattern identifies subsets of mantle cell lymphoma: correlation to overall survival. Br J Haematol 2008;143:248-52.
  5. Fernandez V, Salamero O, Espinet B, et al. Genomic and gene expression profiling defines indolent forms of mantle cell lymphoma. Cancer Res 2010;70:1408-18.
  6. Tiemann M, Schrader C, Klapper W, et al. Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. Br J Haematol 2005;131:29-38.
  7. Romaguera JE, Medeiros LJ, Hagemeister FB, et al. Frequency of gastrointestinal involvement and its clinical significance in mantle cell lymphoma. Cancer 2003;97:586-91.
  8. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008;111:558-65.
  9. Gouill SL, Thieblemont C, Gyan E, et al. High Response Rate After 4 Courses of R-DHAP In Untreated Mantle Cell Lymphoma (MCL) Patients In the Ongoing Phase III Randomized GOELAMS and GELA LyMa Trial. In: ASH 2010. Orlando, Florida; 2010.
  10. McKay P, Leach M, Jackson R, Cook G, Rule S. Guidelines for the investigation and management of mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2012;159:405-26.
  11. Kluin-Nelemans JC, Hoster E, Walewski J, et al. R-CHOP Versus R-FC Followed by Maintenance with Rituximab Versus Interferon-Alfa: Outcome of the First Randomized Trial for Elderly Patients with Mantle Cell Lymphoma. In: ASH 2011. San Diego, California; 2011.
  12. Martin P, Chadburn A, Christos P, et al. Outcome of deferred initial therapy in mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2009;27:1209-13.
  13. Dreyling M, Hiddemann W. Current treatment standards and emerging strategies in mantle cell lymphoma. In: Educ Program Book Hematol; 2009:542–54.
  14. Hoster E, Metzner B, Forstpointner R, et al. Autologous Stem Cell Transplantation and Addition of Rituximab Independently Prolong Response Duration in Advanced Stage Mantle Cell Lymphoma. In: ASH 2009. New Orleans, Louisiana; 2009.
  15. Kluin-Nelemans HC, Hoster E, Hermine O, et al. Treatment of older patients with mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2012;367:520-31.
  16. Hermine O, Hoster E, Walewski J, et al. Alternating Courses of 3x CHOP and 3x DHAP Plus Rituximab Followed by a High Dose ARA-C Containing Myeloablative Regimen and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) Is Superior to 6 Courses CHOP Plus Rituximab Followed by Myeloablative Radiochemotherapy and ASCT In Mantle Cell Lymphoma: Results of the MCL Younger Trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network (MCL net). In: ASH 2010. Orlando, Florida; 2010.
  17. Romaguera JE, Fayad LE, Feng L, et al. Ten-year follow-up after intense chemoimmunotherapy with Rituximab-HyperCVAD alternating with Rituximab-high dose methotrexate/cytarabine (R-MA) and without stem cell transplantation in patients with untreated aggressive mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2010;150:200-8.
  18. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, et al. Long-term progression-free survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell rescue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the Nordic Lymphoma Group. Blood 2008;112:2687-93.
  19. Pott C, Hoster E, Beldjord K, et al. R-CHOP/R-DHAP Compared to R-CHOP Induction Followed by High Dose Therapy with Autologous Stem Cell Transplantation Induces Higher Rates of Molecular Remission In MCL: Results of the MCL Younger Intergroup Trial of the European MCL Network. In: ASH 2010. Orlando, Florida; 2010.
  20. Milpied N, Gaillard F, Moreau P, et al. High-dose therapy with stem cell transplantation for mantle cell lymphoma: results and prognostic factors, a single center experience. Bone Marrow Transplant 1998;22:645-50.
  21. Dreyling M, Kluin-Nelemans HC, Bea S, et al. Update on the molecular pathogenesis and clinical treatment of mantle cell lymphoma: report of the 10th annual conference of the European Mantle Cell Lymphoma Network. Leuk Lymphoma 2011;52:2226-36.
  22. Unterhalt M, Herrmann R, Tiemann M, et al. Prednimustine, mitoxantrone (PmM) vs cyclophosphamide, vincristine, prednisone (COP) for the treatment of advanced low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. German Low-Grade Lymphoma Study Group. Leukemia 1996;10:836-43.
  23. Cohen BJ, Moskowitz C, Straus D, Noy A, Hedrick E, Zelenetz A. Cyclophosphamide/fludarabine (CF) is active in the treatment of mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2001;42:1015-22.
  24. Nickenig C, Dreyling M, Hoster E, et al. Combined cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and prednisone (CHOP) improves response rates but not survival and has lower hematologic toxicity compared with combined mitoxantrone, chlorambucil, and prednisone (MCP) in follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Cancer 2006;107:1014-22.
  25. Weisenburger DD, Vose JM, Greiner TC, et al. Mantle cell lymphoma. A clinicopathologic study of 68 cases from the Nebraska Lymphoma Study Group. Am J Hematol 2000;64:190-6.
  26. Meusers P, Engelhard M, Bartels H, et al. Multicentre randomized therapeutic trial for advanced centrocytic lymphoma: anthracycline does not improve the prognosis. Hematol Oncol 1989;7:365-80.
  27. Teodorovic I, Pittaluga S, Kluin-Nelemans JC, et al. Efficacy of four different regimens in 64 mantle-cell lymphoma cases: clinicopathologic comparison with 498 other non-Hodgkin’s lymphoma subtypes. European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1995;13:2819-26.
  28. Khouri IF, Romaguera J, Kantarjian H, et al. Hyper-CVAD and high-dose methotrexate/cytarabine followed by stem-cell transplantation: an active regimen for aggressive mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 1998;16:3803-9.
  29. Zinzani PL, Magagnoli M, Moretti L, et al. Randomized trial of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treatment in patients with indolent or mantle-cell lymphoma. J Clin Oncol 2000;18:773-9.
  30. Lefrere F, Delmer A, Suzan F, et al. Sequential chemotherapy by CHOP and DHAP regimens followed by high-dose therapy with stem cell transplantation induces a high rate of complete response and improves event-free survival in mantle cell lymphoma: a prospective study. Leukemia 2002;16:587-93.
  31. Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS, et al. Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma: molecular complete responses are not predictive of progression-free survival. J Clin Oncol 2002;20:1288-94.
  32. Bauwens D, Maerevoet M, Michaux L, et al. Activity and safety of combined rituximab with chlorambucil in patients with mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2005;131:338-40.
  33. Lenz G, Dreyling M, Hoster E, et al. Immunochemotherapy with rituximab and cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone significantly improves response and time to treatment failure, but not long-term outcome in patients with previously untreated mantle cell lymphoma: results of a prospective randomized trial of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). J Clin Oncol 2005;23:1984-92.
  34. Ritchie DS, Seymour JF, Grigg AP, et al. The hyper-CVAD-rituximab chemotherapy programme followed by high-dose busulfan, melphalan and autologous stem cell transplantation produces excellent event-free survival in patients with previously untreated mantle cell lymphoma. Ann Hematol 2007;86:101-5.
  35. Herold M, Haas A, Doerken B, et al. Immunochemotherapy (R-MCP) in advanced mantle cell lymphoma is not superior to chemotherapy (MCP) alone – 50 months up date of the OSHP Phase III study. In: OSHO 2008; 2008.
  36. Spurgeon SE, Pindyck T, Okada C, et al. Cladribine plus rituximab is an effective therapy for newly diagnosed mantle cell lymphoma. Leuk Lymphoma 2011;52:1488-94.
  37. Rule S, Smith P, Johnson P, et al. The Addition of Rituximab to Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) Improves Overall Survival in Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma (MCL): Results of the Randomised UK National Cancer Research Institute (NCRI) Trial. In: ASH 2011. San Diego, California; 2011.
  38. Schulz H, Bohlius JF, Trelle S, et al. Immunochemotherapy with rituximab and overall survival in patients with indolent or mantle cell lymphoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2007;99:706-14.
  39. Rummel M, Niederle N, Maschmeyer G, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group Indolent Lymphomas, Germany). In: ASH 2009. New Orleans, Louisiana; 2009.
  40. Visco C, Castegnaro S, Chieregato K, et al. The cytotoxic effects of bendamustine in combination with cytarabine in mantle cell lymphoma cell lines. Blood Cells Mol Dis 2012;48:68-75.
  41. Visco C, Zambello R, Paolini R, et al. Rituximab, Bendamustine and Cytarabine (R-BAC) Is a Very Active Regimen In Patients with Mantle Cell Lymphoma Not Eligible for Intensive Chemotherapy or Autologous Transplant. In: ASH 2011. San Diego, California; 2011.
  42. Goy A, Younes A, McLaughlin P, et al. Phase II study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005;23:667-75.
  43. Goy A, Bernstein SH, Kahl BS, et al. Bortezomib in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma: updated time-to-event analyses of the multicenter phase 2 PINNACLE study. Ann Oncol 2009;20:520-5.
  44. Ansell SM, Inwards DJ, Rowland KM, Jr., et al. Low-dose, single-agent temsirolimus for relapsed mantle cell lymphoma: a phase 2 trial in the North Central Cancer Treatment Group. Cancer 2008;113:508-14.
  45. Habermann TM, Lossos IS, Justice G, et al. Lenalidomide oral monotherapy produces a high response rate in patients with relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Br J Haematol 2009;145:344-9.
  46. Witzig TE, Vose JM, Zinzani PL, et al. An international phase II trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ann Oncol 2011;22:1622-7.
  47. Wang M, Rule S, Martin P, et al. Interim Results of an International, Multicenter, Phase 2 Study of Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Ibrutinib (PCI-32765), in Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma (MCL): Durable Efficacy and Tolerability with Longer Follow-up. In: ASH 2012. Atlanta, Georgia; 2012.