New Trends in Hematology 2011

KAN HASTALIKLARI ve KANSERLERİ KONUSUNDA 2011’DE NELER OLDU?

Hematoloji (Kan Hastalıkları) alanında 2011 yılındaki yenilikler uluslar arası önemli bilim insanlarının konuşmacı olarak katılımıyla İstanbul’da gerçekleşen “Hematolojide yeni eğilimler” isimli toplantıda tartışıldı. Bu yıl beşincisi yapılan toplantının eş başkanları Prof. Dr. Burhan Ferhanoğlu ve Doç. Dr. Mustafa Çetiner 2011 yılında Hematoloji alanındaki gelişmeleri CBT için değerlendirdiler.

Prof. Dr. Burhan Ferhanoğlu, Doç. Dr. Mustafa Çetiner

Akut Lösemiler

Akut lösemi çok uzun yıllardır yeni gelişmenin az olduğu ve hematolojinin yeterince gelişme kaydedemediği bir alandır. Özellikle yaşlı akut lösemi hastalarında sağ kalım oranları ne yazık ki, son düşüktür.

Bu yılın en çarpıcı konularından biri yaşlı akut lösemi hastalarında hedefe yönelik antikor tedavi sonuçları oldu. “Gemtuzumab ozagamisin” (GO) isimli bu ilaç yıllar öncesinde işe yaramıyor diye bir kenara atılmıştı. Bu yılın sonuçları ilacın önümüzdeki dönemde yaşlı lösemi hastalarının bir bölümünde işe yarayabileceğini gösteriyor.

Sadece bu ilaç değil, Desitabin ve 5 azasitidin isimli ilaçlar da yaşlı lösemilerde düşük yan etki ve kabul edilebilir başarı oranları ile alternatif olacak gibi görünüyor. Ancak çok umutlanmak için henüz erken. Yaşlıların lösemisi halen ciddi bir sorun olarak karşımızda durmaya devam ediyor.Özellikle bu iki ajanın 10 günlük kullanımının (daha uzun) daha etkili olabileceğine dair bilgiler mevcut.

Son yıllarda olduğu gibi 2011’de de tümörün gelişimine neden olan genetik özelliklerin önemi gündemde önemli bir yer aldı. Kansere neden olan bozuk genetik yapı kanserin niteliği ve davranış biçimini belirliyordu. Sözünü ettiğimiz bozuk genetik yapı, doğuştan bize devredilen miras değil ancak yaşam süresince kimi kanser yapan etkilerle genetik yapımızda oluşan bozukluklardan oluşuyor. Genetik yapıda meydana gelen bu bozukluklar lösemi oluşumunda da en büyük etken. Dahası kimi bozuklukların varlığında bu hastalığın tedavisi daha da zorlaşıyor. Bu anormal gen yapılarından biri FLT3-ITD ismi verilen bir anormallik. Bu anormalliğin lösemi seyri üzerine olumsuz etkisi uzun yıllardan beri bilinen bir durumdu. Bu yılın en heyecan veren gelişmelerinden biri sözünü ettiğimiz FLT3-ITD genine karşı geliştirilen bir ilaç oldu. Midostaurin isimli bu ilaç ile lösemi tedavisinde – en azından FLT3-ITD pozitif olan hastalarda – büyük bir adım gibi görülüyor.

Hodgkin ve Hodgkin dışı Lenfomalar

Bu yıl lenfoma ile ilişkili çalışmaların bir bölümü kullanılan tedavilere ait yan etkileri azaltmaya yönelikti. Çünkü yeni tedaviler ile lenfoma hastaları genel olarak çok daha uzun yaşatılabiliyor. Dolayısıyla yaşam kalitesi çok önemli bir noktaya geldi. Bu noktada “biz hastalığı tedavi edelim de gerisi önemsiz” diyemeyiz. Artık hastayı hastalık öncesi duruma hiç eksiksiz, sekelsiz, yan etkisiz nasıl döndürebiliriz diye uğraşmak gerekiyor.

Bu yıl yan etki açısından mercek altına alınan ilaçlardan biri “Bleomisin” idi. Bu ilaç Hodgkin lenfoma tedavi protokolünün vazgeçilmez bir ilacıdır. Ancak neden olduğu akciğer toksisitesi ile korkulan bir ilaçtır. İlacın neden olduğu akciğer hastalığının önlenmesinde hangi önlemler alınması gerektiği tartışma konularından biriydi.

Hedefe yönelik tedaviler hematolojinin ve özellikle de lenfomaların son yıllardaki en popüler yaklaşımlar. Bu ilaçlar normal hücrelere dokunmadan sadece lenfoma hücrelerini tanıyıp bir çeşit güdümlü mermi gibi onlara kilitleniyor ve sadece onları öldürüyor. Bu ilaçların ilki 21. Yüzyılda yaşamımıza giren Rituksimab idi. Bu yıl “Brentiksumab” gibi yeni ve daha etkin ilaçlarla yapılan ilk çalışma raporları bildirildi. Brentiksumab ın özellikle refrakter Hodgkin Hastalığında Anaplastik büyük T hücreli Lenfomada etkili olabileceği bunun yanında ilaç ile ilgili yan-etkileri ( akciğer toksisitesi, nöropati ve PML)açısından iyi takip edilmesi gerektiği bir gerçek.

Genetik anormallikler tıpkı lösemi de olduğu gibi lenfomaların da seyrini belirleyen işaretler olarak dikkat çekti. Çalışmalar, c-myc mutasyonu, bcl-2 mutasyonu gibi anormalliklerin lenfomaların seyrini olumsuz etkilediğini net olarak gösterdi. C-myc mutasyonunun tek başına veya başka mutasyonlarla olmasının yarattığı olumsuz seyir ne yazık ki, kök hücre destekli yüksek doz tedavi uygulanan hastalar için de söz konusuydu.

Saldırgan, hızlı ilerleyen lenfomalarda testis tutulumunun önemi 2011’de vurgulanan noktalardan biriydi. Testis, santral sinir sistemi gibi klasik tedavi ajanlarının ulaşamadığı bu bölgelerde tümör hücreleri tedavi etkisinden kurtuluyor ve nüks ederek hastalık seyrini olumsuz etkiliyor.

Kanadalı bilim adamları testis tutulumlu lenfoma olgularında sağ kalım oranlarının daha kısa olduğunu gösterdiler. Çalışma, testis tutulumu yanı sıra merkezi sinir sistemi ve böbrek tutulumu olan hastalarda da sağ kalım oranlarının olumsuz etkilendiğini ortaya koyuyordu. Bu nedenle testis, santral sinir sistemi ve böbrek tutulumu olan hastalarda standart tedavi protokollerinin uygulanmaması ve daha etkili tedavilerin verilmesi öneriliyor. Dahası özellikle santral sinir sistemi tutulumu olan Hodgkin dışı lenfoma hastalarında yeni tedavi yaklaşımlarına gerek olduğu da kesin görünüyor.

Lenfomalar ile Ebstein Barr ismi verilen bir virüs arasındaki ilişki uzun yıllardan beri bilinmekte. Bu lenfomalardan biri de immunoblastik ve plasmoblastik lenfomalardır. Bu lenfomalar seyri oldukça kötü, yukarıda sözünü ettiğimiz c-myc mutasyonu sıklığı %50’lere dek yükselen ve EBV pozitif hastalıklardır. Konuyla ilgili Dr Catherine M Bolard’ın çalışması ilgi çekiciydi. Dr Bolard, doğrudan EBV’yi hedef alan bir hücresel tedavi yönteminin başarılı olan ilk sonuçlarını sundu.

İtalyan bilim insanı Dr Ferreri ve arkadaşları ise midede gelişen, yayılmamış ve “yaygın büyük B hücreli lenfoma” adıyla bilinen bir lenfoma tipinde Helicobacter Pylori tedavisinin önemini gösteren bir çalışma sundular. Helicobacter Pylorii midemizde bulunan ve ülser gelişiminde etkili bir mikroorganizmadır. Çalışmaya göre Helicobacter Pylorii ortadan kaldırılırsa yayılmamış bu tip lenfomaların %48’inde düzelme sağlanmaktaydı. Yani sadece antibiyotik tedavisi sadece yavaş seyirli MALT lenfomanın değil fakat agresif seyirli lenfomanın tedavisini sağlayabiliyordu. Bu bilgi en azından kemoterapi alamayacak durumda olan ve yaşlı hastalarda bir seçenek olarak yorumlandı. Aynı şekilde bu yıl gözde lokalıze MALT lenfomada chlamidia psittaci adlı bir m.o.nın etken olduğu ve Doxociklin ile bu lenfomanın tedavi edilebileceği ortaya kondu.

Geçen yıl Amerikan Hematoloji Derneği Kongresinde sunulan çalışmalar, lenfoma hastalarında kök hücre destekli yüksek doz tedavi yaklaşımları için kesin bir yaş sınırının konulamayacağını gösterdi. Oysaki önceki yıllarda ileri yaş hastalara kemik iliği nakli uygulamalarından kaçınılırdı. Her ne kadar halen 60 yaş üstü hastalarda bu uygulamanın riskli olduğu ileri sürülse de iyi hasta seçilmesi durumunda yaş sınırının 75’e dek yükseltilebileceği görüldü. Yani kemik iliği nakli yaşı da giderek yükseliyor.

DBBHL, agresif T hücreli lenfoma, Burkitt lenfomalı tanısı ialıpta le tekrarlayan hastalığa sahip ve kök hücre nakli olmuş veya kurtarma tedavisine yanıt vermemiş hastalarda Aurora A kinase inhibitörlerinin (Alısertib)  %32 hastada başarılı olduğunu gösteren çalışmalar umut verici görünmekte.

Kronik Lenfositik Lösemi

Geçtiğimiz yıl bir kez daha net olarak ortaya kondu ki, genç, performansı iyi, eşlik eden başka hastalığı olmayan, anormal genetik işaret taşımayan Kronik lenfositik lösemi (KLL) hastalarına verilen klasik tedavi yaklaşımlarımız halen altın standart olmaya devam ediyor.

KLL’nin kötü gideceğine işaret eden genetik işaretlerin başında p53 mutasyonu ve 17 p delesyonu bulunuyor. Bu anormalliği taşıyan hastalarda klasik tedavi ile yanıt almak pek olası görünmüyor. Bu hastalara yukarıda da değinilen ve hedefe yönelik güdümlü mermi etkisi yapan tedavilerin verilmesi gerekiyor. Sözünü ettiğimiz tedaviler arasında “Alemtuzumab” isimli molekülü saymak mümkün. Günümüzde kemik iliği nakli yaklaşımı da halen güncelliğini koruyan iyi bir tedavi yaklaşımı olarak görülüyor.

İlk basamak tedaviden sonra iki yıl içinde nüks edene hastalar için “Alemtuzumab” yanı sıra “Rituksimab”, “Bendamustin”, “yüksek doz kortizon” ve “Lenalidomide” benzeri ilaçların kullanılması önerilmektedir.

Hedefe yönelik yeni ve etkin ilaçlardan olan “ofatumomab” ile ilişkili yapılan çalışmalar da geçtiğimiz yılın gözde konularındandı. Bu çalışma sonuçları ofatumomab tedavisinin Alemtuzumab dirençli KLL hastalarında etkili olduğunu ortaya koyuyordu.

Ash kongresinde en buyuk gelişmenin KLL de yaşandığı hastalığın tamamen ortadan kaldırılamamasının moleküler dayanaklarının net olarak bilindiği bu hastalıkta B reseptör yolağının çeşitli aktivasyon zincirinde yeralan Syk’i inhibe edecek Fostamatinib, Btk inhibe edecek PCI 32765 molekulunun, P13Kdelta inhibe edecek CAL 101 gibi moleküller yanında chimeric T hücre reseptörüne inokule edilen CD19 CAR’ın KLL seyrini değiştirebileceği bir gerçek.

Multiple Miyelom

Multipl Miyelom (MM), son yıllarda en çok ilerlemenin görüldüğü bir hastalık. Geçtiğimiz yılda ağırlıklı olarak yeni ilaç kombinasyonları ve yeni ilaçların etkinliklerinin çalışıldığı bir yıl oldu. Önceden ağır kemoterapi almış, dirençli veya nüks MM hastalarında “MLN9708” ismiyle bilinen etken maddenin ilk çalışma sonuçları sunuldu. Bu derece dirençli miyelom hastalarında söz konusu etken maddenin tedavide kullanılması yakın gelecekte olmasa bile ilerisi için oldukça umut veriyor.

Yıllardır etkinliğini bildiğimiz Melfalan ve prednisolon tedavisine Lenalidomid isimli yeni bir ajanın eklenmesinin etkinliği arttırdığı bilinmekteydi. Ancak bu hastalara Lenalidomid’in tedavi sonrası tek başına idame olarak verilmeye devam edilmesi durumunda hastalık ilerleme süresinin uzadığı gösterildi.

“Carfilzomib” ile yapılan çalışmalar da kongrede önemli bir yer aldı. Bortezomib etken ismiyle bilinen ilacın yeni bir türevi olan Carfilzomib’in sonuçları oldukça umut vericiydi. Bir başka yeni ilaç olan “Pomalidomid” ile ilgili çalışma sonuçları da ilacın yakın bir gelecekte Multipl Miyelom tedavisinde yer alacağını gösteriyordu.

Kanserler Dışındaki Hematolojik Hastalıklar

Bu konuda yapılan en önemli çalışmalardan biri Hemofili hastalarında eksik olan pıhtılaşma faktörünün yapılmasını sağlayan genin, bir virüs aracılığıyla hastalara transfer edilmesiydi. Bu çalışma bir genetik mühendisliği mucizesi olarak dikkat çekti.

Derin ven trombozu (DVT) bacak damarlarında pıhtı oluşumu ile karakterli bir durumdur. Damar çevresindeki bu pıhtının akciğerlere atılması akciğer embolisi ismi verilen ölümcül bir klinik tablo yaratır ve hekimlerin korkulu rüyasıdır.  Bu nedenle DVT olan hastalara özel durumlarda kanı sulandırıcı tedaviler uygulanır.

DVT olan hastalara genel olarak pıhtı eriten heparin ve kumadin gibi ilaçlar verilmesi önemlidir. Buna karşılık (DVT) olan hastalarda aspirin kullanımının etkili olmadığı kan hastalıkları uzmanları arasındaki yaygın inanışlardan biriydi. Ancak Cecilia Becati ve arkadaşlarının sunduğu bir çalışma aslında bu inanışın pek haklı olmadığını düşündürüyor. İtalya’da Padua Üniversitesinde yapılan bu çalışma, önceden DVT öyküsü olan kişilerde aspirin kullanımı ile DVT nüksü riskinin kullanmayanlara göre %40 azaldığını ortaya koydu. Çalışmada kullanılan aspirin dozu ise günde 100 mg olarak bildirildi.